중간엽 줄기세포(MSC)는 다분화 능력, 면역조절 특성, 그리고 손상이나 염증이 있는 부위로 스스로 이동하는 능력으로 재생의학 분야에서 큰 주목을 받고 있습니다. 특히 종양 호밍 능력은 잘 입증되어, 현재는 암 표적 치료의 핵심 전략 중 하나로 활용되고 있습니다.
종양 유래 화학 인자와 MSC 이동
종양 조직은 SDF-1(CXCL12), TGF-β, VEGF 등 다양한 염증 매개체인 케모카인, 사이토카인, 성장인자를 분비합니다. 이러한 인자들은 수용체-리간드 상호작용을 통해 MSC를 화학적 유인체로 작용하여 종양 부위로 유도합니다.
- 2.1 CXCL12–CXCR4 축
가장 잘 연구된 메커니즘 중 하나로, 종양 세포가 분비하는 CXCL12가 MSC 표면의 CXCR4 수용체에 결합하여 MSC가 종양 쪽으로 이동하게 합니다. - 2.2 혈관내피 통과 (Transendothelial Migration)
MSC는 종양 근처에 도달하면 인테그린, 셀렉틴, MMPs(기질 금속단백분해효소) 등의 분자를 활용하여 혈관 내피를 통과하며 종양 조직으로 침윤합니다. 이 과정은 ‘혈관외이동(transendothelial migration)’이라고 불립니다.
엑소좀: MSC의 종양 호밍 신호 전달자
최근 연구들은 MSC가 가진 호밍 능력이 MSC 자체에만 국한되지 않고, MSC가 분비하는 엑소좀에도 일부 전달된다는 사실이 밝혀졌습니다.
- 일반적 특성
MSC 유래 엑소좀은 30~150nm 크기의 세포외 소포로, miRNA, mRNA, 단백질, 지질을 운반하며 모세포의 분자적 및 기능적 특성을 반영합니다. - 조직 표적화를 위한 표면 분자
MSC 유래 엑소좀은 특정 인테그린(integrins) 및 테트라스파닌(tetraspanins) 단백질을 발현하며, 이들은 조직 특이적 부착성과 기관 선택성(organotropism)에 중요한 역할을 합니다.
Hoshino 등(2024)은 엑소좀이 발현하는 인테그린 조합이 생체 내 조직 분포를 결정한다고 보고하였습니다. 예를 들어, 인테그린 α6, β4, β1은 폐 조직으로 향하는 엑소좀에서, αv, β5는 간 표적 엑소좀에서 풍부하게 나타났으며, 이는 엑소좀의 표면 단백질 구성이 조직 특이적 호밍에 기여함을 의미합니다.
또한, miRNA-3940-5p를 포함한 MSC 유래 엑소좀은 대장암 세포에서 integrin α6 (ITGA6) 을 직접 타겟하여 EMT(상피-중간엽 전이), 침윤 및 전이를 억제하였으며, 이는 생체 내 모델에서도 입증되었습니다. 이러한 결과는 엑소좀의 표면 단백질이 단순한 부착을 넘어 세포 신호 전달 및 종양 억제 기능에 중요한 역할을 한다는 점을 강조합니다. - 종양 표적 축적에 관한 실험적 증거
다수의 생체 내 추적 실험들은 MSC 유래 엑소좀의 종양 조직 내 선호적 축적을 확인하였습니다. 예를 들어, Renilla luciferase를 발현하는 MSC 유래 엑소좀이 Lewis lung carcinoma (LLC) 종양 모델에서 선택적으로 축적되었으며, 종양 내에서 p-ERK 감소, cleaved caspase-3/PARP 증가를 통해 종양 세포 사멸을 유도하는 것으로 확인되었습니다. 또 다른 연구에서는 금 나노입자(GNP)로 표지한 MSC 유래 엑소좀을 A431 종양 이식 마우스 모델에 투여한 후 CT 영상으로 추적하였는데, 이 엑소좀들은 종양 내에서 깊은 침투 및 고농도 축적을 보였습니다. 반면, 동일한 GNP를 단독으로 투여했을 경우에는 종양의 주변부에만 머물렀습니다. 이 연구는 MSC 엑소좀이 다른 세포 유래 엑소좀이나 단순 약물보다 더 깊이 효과적으로 종양 조직에 도달할 수 있음을 시사합니다.
엑소좀 출처에 따른 생물학적 기능의 차이
- 암세포 유래 엑소좀
암세포 유래 엑소좀은 miR-21, miR-155 등의 종양 촉진성 miRNA를 포함하고 있으며, 이는 암의 진행, 전이, 항암제 내성을 유발하는 것으로 나타났습니다. - 유래 또는 엔지니어 된 엑소좀
반면, 정상 MSC 또는 유전자 조작된 MSC 유래 엑소좀은 miR-16, let-7, miR-34a 등의 종양 억제 miRNA를 포함하여, 다양한 in vitro 및 in vivo 모델에서 암세포의 증식 억제 및 세포사멸 유도 효과를 나타냅니다.
엑소좀의 면역조절 기능
엑소좀은 단순한 물질 전달자가 아니라, 면역 체계에 영향을 미치는 중요한 매개체로 작용합니다. 특히 MSC 유래 엑소좀은 면역 환경을 조절하여 종양 미세환경(tumor microenvironment, TME)에 다양한 영향을 미칩니다.
- 종양 엑소좀에 의한 면역 억제
암세포 유래 엑소좀은 TGF-β, IL-10, PD-L1 등의 면역억제성 분자를 포함하여 종양 주변의 면역세포(예: T세포, NK세포, 대식세포 등)를 억제합니다. 이러한 엑소좀은 종양 회피기전을 돕고, 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitors)와 같은 치료 효과를 저해할 수 있습니다. 예를 들어, Haderk et al. (2017) 연구에 따르면, 암 유래 엑소좀은 수지상세포의 기능을 저해하고 T세포 활성을 감소시켜 면역내성을 촉진한다고 보고되었습니다. - 공학적 엑소좀에 의한 면역 활성화
반면, MSC 유래 엑소좀을 포함한 공학적 엑소좀은 면역활성화 분자를 탑재하여 종양에 대한 면역 반응을 증강시킬 수 있습니다. 예를 들어, IL-12, IFN-γ, 항원 펩타이드 등을 탑재한 엑소좀은 항종양 T세포 반응을 촉진하며, 최근 전임상 연구에서 종양 성장 억제와 면역 관용 파괴에 효과적임이 입증되었습니다. 또한, 항암 면역치료제와 엑소좀을 병용하는 전략이 활성화되고 있으며, 엑소좀을 통한 항원 전달은 백신 개발 분야에서도 중요한 역할을 하고 있습니다.
엑소좀 기반 치료 전략
치료용 MSC 유래 엑소좀의 효과를 극대화하기 위해 여러 공학적 방법이 연구되고 있습니다. 이들은 엑소좀의 특성을 개량하고 종양 특이적 표적화를 향상시키는 데 중점을 둡니다.
- MSC의 유전자 공학
MSC를 유전자 조작하여 특정 치료 miRNA, siRNA, 단백질(예: TRAIL, p53, IFN-β)을 과발현시키면, 유래 엑소좀에도 이러한 치료 인자가 탑재됩니다. Kamerkar et al. (2017)은 KRAS^G12D siRNA를 탑재한 MSC 유래 엑소좀을 통해 췌장암의 종양 성장 억제와 생존율 향상을 보고했으며, 이는 표적 유전자 침묵화의 효과적인 전달 방법임을 보여줍니다. 이 밖에도, miR-146b, miR-122, miR-199a-3p 등 다양한 miRNA를 탑재해 각각 뇌종양, 간암 등의 전임 상 모델에서 효과를 입증한 연구들이 있습니다. - 엑소좀 표면 기능화
엑소좀 표면에 RGD, iRGD, EGFR, HER2 등 종양 특이적 펩타이드 혹은 항체를 결합하여 표적 효율을 향상시키는 전략입니다. 이 방식은 종양 세포 표면의 특정 수용체와의 결합을 강화하여 엑소좀의 종양 침투 및 축적을 증가시킵니다. 더불어, PEGylation과 같은 물리화학적 처리를 통해 엑소좀의 체내 안정성을 높이고 면역회피 능력을 강화하는 시도도 활발히 진행 중입니다. - 약물 탑재 및 복합치료
엑소좀 내에 항암제(예: 도세탁셀, 파클리탁셀, 독소루비신)나 면역조절 물질을 탑재하여 직접 종양 세포로 전달하는 연구도 활발합니다. 이는 기존 항암제의 독성을 줄이고, 표적 치료 효율을 높이며, 다중 치료법을 가능하게 합니다.
표1. MSC 유래 엑소좀 기반 전임상 연구 요약 (Table)
| 탑재된 물질 | 적용 암종 | 주요 효과 | 실험 모델 | 출처 |
| miR-122 | 간세포암 | 항암제 감수성 증가 (sorafenib) | In vitro, In vivo | Exosomes derived from miR-122 modified adipose tissue derived MSCs increase chemosensitivity of hepatocellular carcinoma |
| miR-146b | 뇌종양 | 종양 억제 | In vivo | Exosomes from marrow stromal cells expressing miR-146b inhibit glioma growth |
| KRAS siRNA | 췌장암 | 종양 억제, 생존율 향상 | In vivo | Exosomes Facilitate Therapeutic Targeting of Oncogenic Kras in Pancreatic Cancer |
| Paclitaxel | 유방암, 폐암 | 세포사멸 유도 | In vitro, In vivo | Paclitaxel-loaded exosomes from MSCs for targeted cancer therapy |
| TRAIL | 폐암, 유방암 등 | 세포사멸 유도 | In vitro, In vivo | Engineered MSC-derived exosomes with TRAIL targeting for cancer therapy |
| S3I-201 | TNBC | STAT3 경로 억제 | In vitro, In vivo | Exosomes Derived from Wharton’s Jelly MSCs Deliver STAT3 Inhibitor to TNBC |
| miR-199a-3p | 간암 | mTOR 억제 | In vitro, In vivo | MSC-derived exosomal miR-199a-3p inhibits HCC growth |
| Doxorubicin + MUC1 aptamer | 대장암 | 종양 특이적 축적, 독성 감소 | In vitro, In vivo | Targeted delivery of doxorubicin via MUC1 aptamer-functionalized exosomes |
MSC의 종양 호밍 능력과 그 유래 엑소좀이 지닌 표적성 및 치료 효과는 정밀의료 기반의 차세대 암 치료 플랫폼으로서 강력한 가능성을 보여줍니다. 특히, 세포 공학을 통한 엑소좀 조작은 암 부위로의 선택적 약물 전달을 가능케 하며, 효과적이면서도 부작용이 적은 치료법으로 주목받고 있습니다. MSC 유래 엑소좀은 높은 생체적합성, 낮은 면역원성, 조직 특이성을 바탕으로 세포 유래 치료제의 차세대 표준으로 자리매김할 수 있을 것으로 보입니다.
참고문헌
- Vakhshiteh, F. et al. Exosomes derived from miR-34a overexpressing MSCs inhibit in vitro tumor growth. Life Sci. 266, 118871 (2021). DOI: 10.1016/j.lfs.2020.118871
- Sohrabi, B. et al. Mesenchymal stem cell (MSC)-derived exosomes as novel vehicles for delivery of miRNAs in cancer therapy. Cancer Gene Ther. (2022). DOI: 10.1038/s41417-022-00427-8
- Muralikumar, M. et al. Current understanding of the mesenchymal stem cell-derived exosomes in cancer and aging. Biotechnol. Rep. 31, e00658 (2021). DOI: 10.1016/j.btre.2021.e00658
- Balaraman, A. K. et al. Exosome-based miRNA delivery: Transforming cancer treatment with mesenchymal stem cells. Regen. Ther. (2025). DOI: 10.1016/j.reth.2025.01.019
- Bayat, M. & Sadri Nahand, J. Exosomal miRNAs: the tumor’s Trojan horse in selective metastasis. Mol. Cancer 23, 167 (2024). DOI: 10.1186/s12943-024-02081-0
- Gao, W. et al. High expression of miR-21 and miR-155 predicts recurrence and unfavorable survival in non-small cell lung cancer. Eur. J. Cancer 48, 2592–2599 (2012). DOI: 10.1016/j.ejca.2012.09.031
- Nedaeinia, R. et al. The role of cancer-associated fibroblasts and exosomal miRNAs-mediated intercellular communication in the tumor microenvironment and the biology of carcinogenesis: a systematic review. Cell Death Discov. 10, 380 (2024). DOI: 10.1038/s41420-024-02146-5
- Wu, J. et al. Role of stem cell-derived exosomes in cancer (Review). Oncol. Lett. 13, 2855–2866 (2017). DOI: 10.3892/ol.2017.5824
- Wang, S. et al. Role of exosomal miR-21 in the tumor microenvironment and osteosarcoma tumorigenesis and progression (Review). Int. J. Oncol. 56, 1055–1063 (2020). DOI: 10.3892/ijo.2020.4992
- Melo, S. A. et al. Cancer exosomes perform cell-independent microRNA biogenesis and promote tumorigenesis. Cancer Cell 26, 707–721 (2014). DOI: 10.1016/j.ccell.2014.09.005